今天中国需要什么样的创新药？中国医药圈很久没有迎来这样刷屏的消息。不久前，南京传奇生物科技有限公司（简称“传奇生物”）的 “西达基奥仑赛”（cilta-cel）获美国FDA批准上市，成为中国药企设计和研发的首款获批CAR-T产品。这无疑是中国创新药具有里程碑意义的一件事。“继百济神州之后，传奇生物再次证明了中国创新药企也拥有Best in class的能力。”一位业内人士一针见血地说道。在此之前，国内不少创新药企被质疑“伪创新”，疯狂追求“仿制药”和“Me too”，扎堆在热门靶点上拼杀，造就了一批功效相似、毫无突破的产品。随着集采落地、CDE发布新药最新指导原则，一众药企陷入低迷，销售额滑坡、上市受阻、折戟FDA……困难接踵而至。传奇生物给低潮中的中国医药圈带来一份难得的振奋。但这只是一个开始，所有人都在期待着更多传奇生物诞生。下一个传奇生物在哪里我们梳理这一条庞大的赛道，上海斯丹赛生物技术有限公司（简称斯丹赛）映入眼帘。相比CAR-T在血液瘤治疗领域的大放异彩，一直以来，在实体瘤的应用上，CAR-T疗法却没有太多实质性的进展。而成立于2009年的斯丹赛有望成为全球第一家提供First in Class治疗实体瘤CAR-T产品的企业。2021年8月31日，美国FDA批准了斯丹赛基于CoupledCAR技术平台开发的实体瘤细胞治疗产品GCC19CART 的IND申请，这是一项评估GCC19CART 在复发或难治（R/R）转移性结直肠癌患者中的I期多中心临床研究。而在稍早之前，这款CAR-T产品在针对3线及以上转移性结直肠癌的IIT临床试验中已经取得了重大突破，在中国所积累的35例晚期结直肠癌患者中，剂量爬坡试验的中剂量组ORR（客观缓解率）达到50%，而美国FDA批准的两款三线结直肠癌药物——瑞戈非尼和曲氟尿苷/替吡嘧啶，ORR仅分别为1%和1.6%，两相对比，斯丹赛CART产品的ORR提升极为显著。“如果在美国做的IND临床试验也能够重复得到同样的疗效和数据，就意味着我们能做到‘First in Class’。”斯丹赛创始人肖磊谈及于此信心满满。据了解，目前在全球结直肠癌只有两线有效治疗，即当一线药、二线药用完，三线药物的疗效甚微，几乎没有有效的药物可以用来治疗，而彼时患者往往处于相对健康和年轻的状态，却只能等待死亡。典型如2020年8月28日，漫威电影《黑豹》男演员查德维克·博斯曼因结肠癌在家中去世，终年仅43岁。事实上，肠癌在美国死亡率常年排第二，每年因肠癌死亡的就有5万多人，而据国家癌症中心2022年发布的《2016年中国恶性肿瘤流行情况分析》，2016年，我国肠癌新发病例数为40.8万人，在全部恶性肿瘤中位居第2位。其中，肠癌死亡患者19.6万人，死亡率居第4位。“我们的目标旨在面向市场上未满足的医疗需求。”肖磊介绍，这也是美国FDA鼓励的方向，对于“First in Class”创新候选药物，FDA往往会动用政策灵活性进行审批。诺华的Kymariah便是这样一个例子，它是人类历史上批准的首款CAR-T疗法，用于治疗急性淋巴细胞白血病。2012年，一个叫Emily Whitehead的小女孩成为这种疗法的第一个儿童试验者，面对一个全新的疗法，这本是Emily生命的最后一搏，然而令人没有想到的是，通过治疗，仅用几周的时间，她体内癌细胞竟实现全部清零，这也成为创新药史上划时代的一个事件。如今，Emily仍安然无恙，接近度过无癌生存的第10年。2017年，诺华向FDA提交药物上市申请，按照程序，正式获批得等到当年10月份，然而FDA考虑到Kymariah的革命性突破，主动把这个时间提前到了2017年8月，该举动对一向以谨慎著称的FDA来说极为罕见。同年，Emily被《Nature》杂志评为年度人物, 人类正式进入CAR-T细胞治疗时代。“我们也已经开始申请快速通道。” 肖磊透露，斯丹赛早期实验组的总体中位生存期（mOS）达到12-17个月，明显优于FDA批准的标准疗法的三线药物（mOS, 6-8 个月），总体中位生存期是监管部门批准肿瘤药品的金标准。作为同样具备Break Through意义的疗法，斯丹赛也有望迎来FDA的“照顾倾斜”，“比如较快地通过BLA（生物制品的上市申请）的审批申请，从原来的10个月申请变成6个月。”与之相对应的是，国内“me too”药企纷纷折戟FDA，要么被要求撤回，要么审批时间被延迟，一时间，中国创新药出海阴霾笼罩。最近，FDA 和咨询委员会一再指出，“me too”候选药物没有政策灵活性，因为它的适应症不会被视为“未被满足的医疗需求”。“最根本的原因还是市场对‘me too’药物的需求并不迫切。”肖磊表示，回归到制药人的初心，斯丹赛致力于研发出真正源头创新的药物。教授创业，有望拿下全球第一作为斯丹赛创始人，肖磊在细胞生物学、细胞疗法和基因编辑领域拥有20多年的经验，以及丰富的海外研究经历，在德国慕尼黑大学就读博士期间，他主攻非洲爪蟾的早期胚胎发育研究，而后在美国约翰斯·霍普金斯大学做博士后，做人类胚胎干细胞研究。2005年，肖磊学成回国，在中国科学院上海生化细胞所建立独立研究室，任研究组长。在生化细胞所，肖磊招的第一个研究生——吴昭，在2009年和他联合成立了斯丹赛。2010年，肖磊进入浙江大学工作，很快便成为这所顶尖名校的特聘教授，彼时他仅仅39岁。从学术道路上来说，肖磊无疑是未来可期，不过他并没有按部就班地走下去，当时抗肿瘤新药风潮终于从大洋彼岸刮到中国，2015年，国内药品审批审批制度改革，更是让创新药开始一飞冲天。看到历史性的机遇正在打开，肖磊按捺不住心中的喜悦，“属于中国创新药的时代已经到了”，同年，他辞去浙江大学教职，全职投身斯丹赛创业。发展至今，这家企业已集结研发、工艺、知识产权等各路顶尖人才，除两位创始人外，上市公司Lumos Pharma和NewLink Genetics的前CMO加入斯丹赛任首席医药官；Rocket Pharmaceuticals制造部前副总裁则为斯丹赛高级副总裁，主管生产工艺；而在华盛顿大学兼具法学、医学博士背景的田乐博士，同样担当高级副总裁，负责知识产权事务，拥有超10年的生命科学知识产权工作经验…更值得一提，前FDA资深审评专家吕小宾也加入到斯丹赛，主管药品注册事务，在前述诺华Kymariah提交申请时，他便是担任BLA审查委员会的主席。拥有一位FDA专家，对于新药研发进度的重要性不言而喻，而如此重磅的人物加入，在国内制药圈更是极为罕见。在吕小宾看来，正是斯丹赛在CAR-T领域的技术突破性吸引了他，“如果我们治疗结直肠癌的这个药物能最终获批，将是第一个实体瘤CART BLA的里程碑。”值得一提的是，不止于结直肠癌，斯丹赛的CoupledCAR技术平台具有很强的拓展性，研发管线还包括针对其他实体瘤CAR-T产品例如卵巢癌、前列腺癌等。“目前来看，在细胞治疗领域，斯丹赛是全球少有的依靠同一种的平台技术，能够开发针对不同靶点创新药的企业。”肖磊自信满满地说道。“我们治疗结直肠癌的CAR-T产品计划先在美国上市，未来在合适的时机，我们也将申请在中国的审批上市，造福国内患者也是我们的初心。”斯丹赛联合创始人吴昭进一步补充道。鼎晖为何两次出手在创新药的研发过程中，资本方也扮演着十分重要的角色。斯丹赛目前已先后进行了从天使轮到C轮的四轮融资，前前后后的投资方队伍十分豪华，包括鼎晖VGC（创新与成长基金）、健桥资本、火山石资本、高特佳投资、软银中国、领航新界等。其中，最为突出的当属鼎晖VGC（创新与成长基金）。先后注资斯丹赛天使轮并领投C轮。鼎晖VGC高级合伙人高洁亮回忆，2015年初次接触斯丹赛，那时CAR-T细胞治疗在国内尚处于起步阶段，国外同类产品已经初步获得临床验证。2016年完成对斯丹赛的天使投资，看重的是团队的研发能力以及CAR-T细胞治疗的行业前景。天使投资完成后，斯丹赛的血液瘤CAR-T疗法取得积极突破，应用在39个病人上面，做到85%的完全缓解，和美国诺华的临床数据不相上下。随着时间的推移，斯丹赛逐步将研发重点由液体肿瘤转移到实体瘤的治疗上，随着自主创新的CoupleCar技术突破，近几年在实体瘤的CAR-T细胞治疗中取得了优异的临床试验成果。2021年鼎晖再次完成对斯丹赛的C轮领投。“与之前的天使投资相比，C轮投资对我们更具有挑战性。国内生物医药公司大部分采用me-better的研发策略，这些项目在国外能够找到对标公司。”高洁亮表示，然而斯丹赛的实体瘤CAR-T技术没有对标，无论是平台技术还是靶点都是原创的，这对于投资团队的尽调工作提出了很高的要求。”鼎晖VGC团队不仅深入研究了核心产品的临床试验数据，取得了非常详实的尽调结果，并且从产品机理、临床前研究、临床试验数据、生产、注册到市场及销售等多方面对斯丹赛的产品做了全面而深入的调研，并最终完成了C轮领投。事实上，深耕医疗投资的鼎晖VGC团队，一直致力于寻找和关注科学研究到产业转化的“拐点”，坚持“临床价值为导向”的投资理念也印证在斯丹赛项目上。肖磊事后也十分感慨，“对于临床试验数据的评估涉及到肿瘤外科、内科、影像科等多个学科，需要很强的专业能力，鼎晖能够下功夫去研究并执行，确实让人印象深刻。”据了解，在完成投资后，鼎晖VGC还为斯丹赛对接了医疗和产业链资源，协助后者在国内推进临床试验。目前，斯丹赛治疗结直肠癌的CAR-T产品已经取得美国FDA临床试验批准，如若顺利，将有望成为全球第一家提供First in class治疗实体瘤CART产品的公司。结语中国创新药往何处去，在2021年引起了巨大讨论。一方面，对于药企来说，扎堆热门靶点搞“me too”，已经使自己陷入低效的内卷循环；药物集采收紧支付端，直接给行业泡沫乱象浇了一瓢凉水；2021年，《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》出台，更是一下打中“伪创新药”的七寸，未来只有和最好的药头对头做试验，证明自己是“Best in class”，才有可能被批准上市……一时间，药企哀嚎遍野，就连头部的几家也在销售市场遭遇滑铁卢，被迫裁员，并纷纷开始调整产品路线。而另一方面，为未盈利药企持续输血的投资方也正遭受打击，科创板IPO撤回潮、A股港股IPO破发、上市药企股价大跌，无一不刺痛着VC/PE们的神经。有数据显示，去年有24家生物药企业申报科创板上市折戟，被按下暂停键/终止键，占比超过全部申报总数的三分之一。更有甚者，一些新药项目在IPO前估值就已大大打折，为了能继续将试验进行下去，“亏前面股东的钱也要含泪把资融来”，让VC们元气大伤。在这种情况下，医药投资也开始从2020年疫情时的狂热趋向冷静，不少机构保持暂时观望的状态，等待“命运的审判”。“这何尝不是说明风投只敢打安全牌。”北京一家机构负责人表示，这种心态造就了它们在面对同质化项目出现时一拥而上，在行业内卷下行时一哄而散，“真正的First in Class，必然是充满风险的，但敢于付出的那些，无论是药企还是创投机构终究会得到嘉奖。”或许传奇生物和斯丹赛，会成为中国创新药企回归最纯粹的创新药精神，即生产极具临床价值好药的一个开端。而VC/PE们也将在医药投资受挫之际，认真思索什么是真正的创投。
本文来源投资界，作者：刘凯程，原文：https://news.pedaily.cn/202203/489192.shtml
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